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中國(guó)每年約30萬(wàn)人需器官移植，而只有近1萬(wàn)人可以獲得器官移植機(jī)會(huì)（圖1）。供體短缺是阻礙器官移植發(fā)展的全球性問(wèn)題，豬-人異種移植的臨床應(yīng)用將有望解決這一難題。隨著基因編輯技術(shù)的飛速發(fā)展，研究人員已制備了多種可顯著降低供體器官免疫原性的基因修飾豬（圖2）；然而，免疫排斥反應(yīng)仍舊是橫亙?cè)诋惙N器官移植臨床應(yīng)用過(guò)程中的主要障礙。

 

項(xiàng)目在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)課題—“異種移植用人源化基因編輯供體豬的構(gòu)建及臨床前研究”資助下，圍繞異種器官移植過(guò)程中的超急性排斥反應(yīng)和急性體液排斥反應(yīng)，利用堿基編輯系統(tǒng)制備 α-Gal/Neu5Gc/Sda 缺失基因修飾豬（圖3），基本解決了異種移植過(guò)程中的超急性和急性體液排斥反應(yīng)。

 

在α-Gal/Neu5Gc/Sda缺失豬的基礎(chǔ)上，針對(duì)移植后補(bǔ)體調(diào)節(jié)系統(tǒng)不兼容、凝血失調(diào)及 T 細(xì)胞異常激活等，獲得 hCD46/hCD39/hCTLA4 過(guò)表達(dá)的六基因修飾豬。六基因修飾豬將進(jìn)一步延長(zhǎng)受體存活時(shí)間，彌補(bǔ)人體器官資源不足。

 

項(xiàng)目的順利實(shí)施，將推動(dòng)國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平的發(fā)展，給器官等待患者帶來(lái)希望和福音（見圖4）

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  圖1 2010-2018年中國(guó)每年器官捐贈(zèng)例數(shù)

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  圖2 基因修飾豬器官在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物體內(nèi)存活時(shí)間

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  圖3 α-Gal/Neu5Gc/Sda缺失豬

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  圖4 六基因修飾豬的應(yīng)用前景